Năm 1988, nhờ có mối quan hệ khá tốt đẹp với Honda suốt mùa 1987 cộng với sự ủng hộ của nhà vô địch lúc bấy giờ là Alain Prost, Senna ký hợp đồng với McLaren và trở thành đồng đội của Prost. Bộ đôi này đã thể hiện tài năng của mình bằng việc đem về cho McLaren 15 chiến thắng trên tổng số 16 cuộc đua của mùa. Cuối mùa, Senna đã vượt qua Prost, giành vị trí quán quân chung cuộc.

Năm tiếp theo, cuộc tranh đua nội bộ giữa 2 nhà vô địch diễn ra càng quyết liệt, tiêu biểu tại German Grand Prix, nơi Senna đã giành chiến thắng. Tuy nhiên, ngôi vô địch 1989 lại thuộc về Prost sau cuộc đua tại Nhật Bản, nơi hai tay đua đã cố gắng bám đuổi nhau và hậu quả là cả hai đều phải bỏ cuộc. Dù trắng tay tại Nhật Bản, McLaren và Prost vẫn giành ngôi đầu bảng mùa 1989.

Về sau, Senna còn giành thêm 2 chức vô địch nữa vào năm 1990 và 1991 trước khi chuyển sang thi đấu cho Williams.